Аторвастатин метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 и является субстратом транспортных белков, например, переносчика органических анионов ОЛТР1В1. Одновременное применение лекарственных препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4 или транспортные белки, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии. Риск может быть также увеличен при одновременном приеме аторвастатина с лекарственными средствами, обладающими потенциалом вызывать миопатию как, например, фибраты и эзетимиб.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ- протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.) так как их одновременный прием приводит к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. При необходимости одновременного применения, следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы аторвастатина или максимально переносимой на данный момент дозы аторвастатина, рекомендуется соответствующее клиническое наблюдение за пациентом (см. Таблицу 1).
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрации аторвастатина в плазме крови. Увеличение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Амиодарон и верапамил подавляют деятельность изофермента CYP3A4 и одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в более низкой, максимально переносимой дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора изофермента CYP3А4.
Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина и индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, эфавиренз, Зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор изофермента CYP3A4 и ингибитор белка- переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендуется одновременно применять его с аторвастатином, так как отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. Таблицу 1).
При необходимости их одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие изофермент CYP3A4, его чрезмерное употребление (более 1-2 л в день на протяжении 5 дней) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Гемфиброзил/фибраты
Одновременный прием увеличивает риск развития мышечных осложнений (миопатия, рабдомиолиз). Поэтому следует применять самые низкие дозы аторвастатина для достижения терапевтического эффекта и проводить соответствующий периодический контроль таких пациентов, с целью выявления симптомов миопатии.
Эзетимиб
Увеличивается риск развития рабдомиолиза при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов.
Колестипол
При одновременном применении аторвастатина и колестипола концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови снижалась приблизительно на 25%. В то же время гиполипидемичсский эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из них по отдельности.
Фузидовая кислота
При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены осложнения со стороны мышц, в том числе рабдомиолиз. Необходим тщательный контроль состояния пациентов и при необходимости временная отмена препарата.
Дигоксин
При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови незначительно увеличивались, что необходимо учитывать у пациентов, которые принимают дигоксин и аторвастатин одновременно.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение аторвастатина и пероральных гормональных контрацептивов приводит к повышению концентраций в плазме крови норэтистерона и этинилэстрадиола.
Варфарин
Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни лечения, однако через 15 суток применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее, необходим постоянный контроль за состоянием пациентов, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.
Колхицин
При одновременном применении аторвастатина с колхицином - риск развития миопатии.
Таблица 1: Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
Одновременно назначаемые лекарственные средства и режим дозирования
|
Аторвастатин
|
Доза (мг)
|
Изменение
AUC*
|
Клинические
Рекомендации**
|
Типранавир 500 мг два раза в день/ритонавир 200 мг два раза в день, в течение 8 дней (14 – 21е дни)
|
40 мг в 1 день, 10 мг на 20 день
|
↑ 9.4 кратное изменение
|
При необходимости одновременного применения, не превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клиническое наблюдение за этими пациентами
|
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза
|
10 мг в сутки в течение 28 дней
|
↑ 8.7 кратное изменение
|
Лопинавир 400 мг 2 раза в день/ ритонавир 100 мг 2 раза в день, в течение 14 дней
|
20 мг в сутки в течение 4 дней
|
↑ 5.9 кратное изменение
|
При необходимости одновременного применения с аторвастатином, рекомендуется снизить поддерживающие дозы аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг за пациентами, у которых дозы аторвастатина превышают 20 мг.
|
Кларитромицин 500 мг два раза в день, в течение 9 дней
|
80 мг в сутки в течение 8 дней
|
↑ 4.4 кратное изменение
|
Саквинавир 400 мг 2 раза в день/ ритонавир (300 мг 2 раза в день, с 5 -7 дни, увеличение дозы до 400 мг 2 раза в день на 8й день), дни 5 до 18, 30 минут после приема аторвастатина
|
40 мг в сутки в течение 4 дней
|
↑ 3.9 кратное изменение
|
При необходимости одновременного применения с аторвастатином, рекомендуется снизить поддерживающие дозы аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг за пациентами, у которых дозы аторвастатина превышают 40 мг.
|
Дарунавир 300 мг два раза в день/ ритонавир 100 мг два раза в день, в течение 9 дней
|
10 мг в сутки в течение 4 дней
|
↑ 3.3 кратное изменение
|
При дозе аторвастатина свыше 40 мг рекомендуется проведение клинического мониторинга состояния этих пациентов.
|
Итраконазол 200 мг в сутки в течение 4 дней
|
40 мг однократно
|
↑ 3.3 кратное изменение
|
Фосампренавир 700 мг два раза в день/ ритованир 100 мг два раза в день, в течение 14 дней
|
10 мг в сутки в течение 4 дней
|
↑ 2.5 кратное изменение
|
Фосампренавир 1400 мг два раза в день, в течение 14 дней
|
10 мг в сутки в течение 4 дней
|
↑ 2.3 кратное изменение
|
Нелфинавир 1250 мг два раза в день, в течение 14 дней
|
10 мг в сутки в течение 28 дней
|
↑ 1.7 кратное изменение****
|
Нет конкретных рекомендаций
|
Грейпфрутовый сок, 240 мг в сутки***
|
40 мг однократно
|
↑ 37%
|
Одновременный прием больших количеств сока грейпфрута и аторвастатина не рекомендуется.
|
Дилтиазем 240 мг в сутки, в течение 28 дней
|
40 мг однократно
|
↑ 51%
|
После начала или после коррекции дозы дилтиазема, рекомендуется надлежащий клинический мониторинг пациентов.
|
Эритромицин 500 мг четыре раза в день, в течение 7 дней
|
10 мг однократно
|
↑ 33%****
|
Рекомендуется снижение максимальной дозы препарата и клинический мониторинг пациентов.
|
Амлодипин 10 мг, разовая доза
|
80 мг однократно
|
↑ 18%
|
Нет конкретных рекомендаций
|
Циметидин 300 мг четыре раза в день, в течение 2 недель
|
10 мг в сутки в течение 4 недель
|
↓ менее, чем 1%****
|
Нет конкретных рекомендаций
|
Антацидная суспензия, содержащая магния гидроксид и алюминия гидроксид, 30 мл четыре раза в день, в течение 2 недель
|
10 мг в сутки в течение 4 недель
|
↓ 35% ****
|
Нет конкретных рекомендаций
|
Эфавиренз 600 мг один раз в день, в течение 714 дней
|
10 мг в течение 3 дней
|
↓ 41%
|
Нет конкретных рекомендаций
|
Рифампицин 600 мг один раз в день, в течение 7 дней (одновременно назначаемого)
|
40 мг однократно
|
↑ 30%
|
При необходимости одновременного применения рифампицина с аторвастатином, рекомендуется клинический мониторинг
|
Рифампицин 600 мг один раз в день, в течение 5 дней (раздельные дозы)
|
40 мг однократно
|
↓ 80%
|
Гемфиброзил 600 мг, два раза в день, в течение 7 дней
|
40 мг однократно
|
↑ 35%
|
Рекомендуется снижение начальной дозы препарата и клинический мониторинг пациентов
|
Фенофибрат 160 мг один раз в день, в течение 7 дней
|
40 мг однократно
|
↑ 3%
|
Рекомендуется снижение начальной дозы препарата и клинический мониторинг пациентов
|
*- Данные, приведенные в качестве «х» - кратного изменения представляют собой простое соотношение между одновременным применением препарата с аторвастатином и одного аторвастатина (например, I- кратное = без изменений). Данные, приведенные в виде изменений в % представляют % разницы по сравнению с применением одного аторвастатина (т.с. 0% = без изменения).
** - См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания» относительно клинической значимости.
*** - Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Прием одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также привело к снижению AUC на 20,4% активного ортогидрокси-метаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличило AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного аторвастатина и его метаболитов.
**** - Совокупная активность эквивалентная аторвастатину.
Повышение – «↑», снижение – «↓».
Таблица 2: Влияние аторвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств, при одновременном применении
Аторвастатин и режим дозирования
|
Одновременно назначаемые лекарственные средства
|
Лекарственное средство/доза (мг)
|
Изменение
AUC*
|
Клинические
Рекомендации**
|
80 мг один раз в день, в течение 10 дней
|
Дигоксин 0,25 мг один раз в день, в течение 20 дней
|
↑ 15%
|
Пациентов, принимающих дигоксин, следует контролировать надлежащим образом.
|
40 мг один раз в день, в течение 22 дней
|
Пероральный контрацептив один раз в день, в течение 2 месяцев
-норэтистерон 1 мг
-этинилэстрадиол 35 мг
|
↑ 28%
↑ 19%
|
Нет конкретных рекомендаций
|
80 мг один раз в день, в течение 15 дней
|
**Феназон, 600 мг однократно
|
↑ 3%
|
Нет конкретных рекомендаций
|
* - Данные, приведенные в виде изменений в % представляют разницы в % по сравнению с применением одного аторвастатина (т.е. 0% = без изменения).
** - Одновременный многократный приём аторвастатина и феназона не показал или показал незначительное влияние на клиренс феназона.
Повышение – «↑», снижение – «↓».
Особые указания
Перед началом терапии аторвастатином необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других состояний. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в плазме крови может приводить к изменению биохимических показателей функции печени, которые следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема аторвастатина и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности «печеночных» трансаминаз в течение терапии аторвастатином (обычно в первые три месяца). Пациенты, у которых отмечается повышение активности «печеночных» трансаминаз, должны находиться под контролем врача до возвращения показателей в норму.
При ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), перенесших недавно инсульт и транзиторную ишемическую атаку (ТИА), была выявлена высокая частота возникновения геморрагического инсульта у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с плацебо. Повышенный риск был отмечен в начале исследования у пациентов, ранее перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга. Соотношение риска и пользы при приеме аторвастатина в дозе 80 мг пациентами, перенесшими геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга, не определено, и следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта перед началом лечения аторвастатином.
Влияние на скелетную мускулатуру
Лечение аторвастатином в редких случаях может вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, состояния, потенциально опасного для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК (>10 раз по сравнению с верхней границей нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности. Аторвастатин может вызвать повышение активности сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинных болей. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратится к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаком возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые обменные, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Перед началом лечения
Аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Активность КФК следует измерять перед началом лечения статинами в следующих случаях:
- при почечной недостаточности;
- при гипотиреозе;
- при наличии личного или семейного анамнеза наследственных мышечных заболеваний;
- при наличии данных о предыдущем токсическом влиянии на скелетную мускулатуру, вызванном приеме статинов и фибратов;
- при заболевании печени и/или злоупотреблении алкоголем в анамнезе;
- у пациентов старше 70 лет такое изменение необходимо при наличии других предрасполагающих факторов рабдомиолиза;
- в ситуациях, когда может произойти увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови, например, при лекарственном взаимодействии и у особых групп населения, включая генетические субпопуляции.
В подобных ситуациях следует проводить оценку соотношения риска развития побочных реакций к возможной пользе лечения, кроме того, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Если исходные показатели активности КФК значительно повышены (> 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.
Измерение креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после физических нагрузок или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения ее показателей, так как это затрудняет интерпретацию результатов теста. Если исходные показатели активности КФК значительно повышены
(> 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней, чтобы подтвердить результаты.
В период лечения
- Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении болей, судорог или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
- Если подобные симптомы возникают у пациентов в период лечения аторвастатином, у них следует оценить активность КФК. При значительном повышении показателей (> 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), лечение препаратом Аторвастатин следует прекратить.
- Если мышечные симптомы являются серьезными и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если показатели активности КФК не превышают верхнюю границу нормы менее чем в 5 раз, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Аторвастатин.
- При разрешении симптомов и возвращении показателей КФК до нормальных значений может быть принято решение о назначении повторного курса аторвастатина или введения альтернативного статина в самой низкой дозе под тщательным наблюдением.
- Лечение аторвастатином следует прекратить при клинически значимом повышении активности КФК (> 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы), либо при диагностировании рабдомиолиза, либо при подозрении на него.
Сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами
Риск рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина и некоторых лекарственных средств, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, пориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Риск миопатии также может повыситься при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) и эзетимиба. При возможности вместо этих лекарственных средств следует применять альтернативные (невзаимодействующие) препараты.
В случаях, когда необходимо одновременное применение этих лекарственных препаратов и аторвастатина, следует тщательно оценить потенциальные пользу и риск сопутствующей терапии. Когда пациенты получают лекарственные препараты, которые увеличивают концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить максимальную дозу препарата аторвастатин. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, рекомендуется применять минимальную начальную дозу препарата Аторвастатин и установить клиническое наблюдение за состоянием этих пациентов.
Одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому, может быть принято решение о временном прекращении лечения препаратом Аторвастатин на период терапии фузидовой кислотой.
Применение у детей
Безопасность применения препарата у детей не установлена.
Интерстициальная болезнь легких
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно при длительной терапии, были зарегистрированы редкие случаи возникновения интерстициальной болезни легких. Ее проявления могут включать в себя одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенную утомляемость, снижение массы тела и лихорадку). При подозрении на итерстициальную болезнь легких терапию препаратом Аторвастатин следует прекратить.
Сахарный диабет
Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако, снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
О неблагоприятном влиянии аторвастатина на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не сообщалось, но учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении вышеперечисленных видов деятельности.