Содержание
Аннотация
В представленном обзоре освещены место и роль цитопротектора триметазидина в современных клинических рекомендациях по терапии хронических форм ишемической болезни сердца, особенности механизма действия, фармакокинетики и преимущества этого препарата. Приведен анализ результатов исследований эффективности и безопасности триметазидина в условиях клинической практики.ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной летальности населения во всех странах. Риск смерти больных ИБС возрастает при развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН), развивающейся как результат прогрессирования кардиосклероза, ведущими причинами которого выступают острые и хронические коронарные синдромы. Частота встречаемости данной патологии увеличивается с возрастом пациента. Поэтому, учитывая рост продолжительности жизни, количество больных, страдающих ИБС, будет только возрастать [8, 18].
В современной медицине накоплен огромный опыт лечения и профилактики различных форм хронической ИБС.
Об авторах / Для корреспонденции
Вадим Петрович Михин, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3. E-mail: mikhinvp@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-5398-9727
Тамара Александровна Николенко, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3. E-mail: tomik7@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-7987-9000
Николай Ильич Громнацкий, д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3. E-mail: gromnackijni@kursksmu.net. ORCID: 0000-0002-0107-6707
Особенности метаболизма в условиях преходящей ишемии миокарда
Ведущей причиной развития ИБС является атеросклероз, обеспечивающий несоответствие между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой, что приводит к нарушению функции сердца [3, 27]. Важнейшим звеном патогенеза ИБС служит дисбаланс двух основных процессов – энергообразования и окислительного стресса. В первом случае конечным продуктом длинной цепи событий становится образование высокоэнергетических молекул аденозинтрифосфата (АТФ) из аденозинмонофосфата (АМФ). Окислительный стресс характеризуется активным и избыточным образованием в кардиомиоцитах свободных радикалов и других активных форм кислорода, превышающим возможности антиоксидантной защиты. В результате окислительного стресса происходит окисление жирных кислот с образованием токсичных липопероксидов, повреждение мембран в липосомах, липопротеидов низкой плотности и ДНК в биологических мембранах, возрастает гибель клеток в связи с апоптозом [23]. В процессе окислительного стресса важное место принадлежит длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА-тиолазе, активация которой вызывает окисление жирных кислот и нарушение баланса между гликолизом и окислительным декарбоксилированием; это усугубляет гипоксию миокарда и снижает его защиту от ишемии.Согласно последнему пересмотру европейских рекомендаций по диагностике и лечению хронического коронарного синдрома от 2019 г., а также последних пересмотров российских национальных клинических рекомендаций по ведению пациентов со стабильными формами ИБС от 2020 г., терапия стабильной стенокардии включает использование традиционных антиангинальных препаратов: бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, пролонгированных нитратов, т.е. препаратов, обладающих гемодинамическим эффектом, а также ингибиторов АПФ, дезагрегантов и статинов [23, 24].
Наряду с улучшением коронарной гемодинамики в качестве одного из перспективных направлений лечения ишемии миокарда рассматривается улучшение внутриклеточного энергетического обмена. Оно основано на снижении потребности ишемизированного миокарда в кислороде и инактивации свободно-радикальных процессов, что сопровождается увеличением синтеза АТФ в митохондриях и уменьшением токсического воздействия липопероксидов на внутриклеточные структуры. Главная цель такого лечения – улучшение сократительной функции ишемизиронанного миокарда и профилактика реперфузионного повреждения клеток.
Классический представитель данного терапевтического направления – триметазидин, чьи значительные кардиопротекторные свойства продемонстрированы в европейском многоцентровом исследовании TEMS [27]. В последних европейских и российских гайдлайнах по лечению хронических форм ИБС триметазидин усилил свои позиции: его класс рекомендаций повысился до IIа [24]. В соответствии с отечественными рекомендациями триметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии с целью усиления антиангинальной эффективности бета-блокаторов, антагонистов кальция и пролонгированных нитратов, а также в качестве альтернативы стандартной антиангинальной терапии при ее непереносимости или наличии противопоказаний.
В основе действия триметазидина лежит способность ингибировать в кардиомиоцитах митохондриальный фермент бета-окисления жирных кислот 3-кетоацил КоА-тиолазу. В результате процесс окисления переключается на менее кислородозатратный путь. Поскольку окисление глюкозы по сравнению со свободными жирными кислотами требует меньше молекул кислорода, создаются предпосылки для возрастания энергетической устойчивости клетки к условиям гипоксии [14]. Одновременно вследствие активации под влиянием триметазидина биохимического превращения пирувата предотвращается превращение последнего в лактат: в результате этого уменьшается концентрация ионов Н+ в клетке и предотвращается избыточное накопление Са²+ в цитозоле с последующим угнетением патогенных эффектов, свойственных ишемии и реперфузионному повреждению кардиомиоцитов [18]. В итоге значительно снижается потребность миокарда в кислороде, лучше используется остаточный кислород, стимулируется образование АТФ и креатинфосфата, что приводит к улучшению сократимости и улучшению функциональной активности миокарда [14].
Помимо этого, триметазидин уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и обеспечивает антиоксидантную защиту кардиомиоцитам [28]. Такое действие препарата обусловлено повышением активности глутатионпероксидазы в клеточных мембранах, препятствующей перекисному окислению липидов. Важно, что триметазидин не обладает прямыми гемодинамическими эффектами, которые наблюдаются у традиционных антиангинальных препаратов. Он действует на метаболическом уровне, увеличивая общую работоспособность сердца и толерантность к физической нагрузке.
Доказательная база Триметазидина
Триметазидин – первый цитопротектор, обоснованность применения которого доказана в крупных клинических исследованиях, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины (evidence-based medicine) [30].Так, проведенное в России исследование ТАСТ (Trimetazidin in patients with Angina in Combination Therapy) показало, что добавление триметазидина к стандартной антиангинальной терапии увеличивает время нагрузки до появления стенокардии и продолжительность нагрузочной пробы, уменьшает частоту ангинального синдрома, количество принимаемых таблеток нитроглицерина без влияния на параметры геодинамики [26].
Аналогичные результаты были получены в крупном (426 больных стабильной стенокардией) исследовании TRIMPOL II, в котором оценивалось влияние триметазидина в комбинации с метопролола тартратом на толерантность к физической нагрузке, определявшуюся за 1 нед до рандомизации, исходно, а также через 1 и 3 мес терапии. По сравнению с группой, получающей только бета-блокатор, сочетание последнего с триметазидином сопровождалось достоверным улучшением переносимости физических нагрузок, уменьшением частоты ангинальных приступов и потребности в нитратах. При этом переносимость триметазидина была хорошей [20, 22].
В российском исследовании Аронова Д.М. с соавт. (2002) изучался эффект включения триметазидина в состав комплексной ангиангинальной терапии при реабилитации больных после перенесенного инфаркта миокарда. Установлено, что триметазидин достоверно уменьшает число приступов стенокардии и количество таблеток для ее купирования, увеличивает продолжительность нагрузки при проведении повторных велоэргометрий, уменьшает дефект перфузии миокарда (по результатам сцинтиграфии миокарда), особенно в сегментах со сниженной перфузией, улучшает качество жизни больных, а также обладает антиаритмическим эффектом [2].
Еще в одном российском исследовании – ПАРАЛЛЕЛЬ – сравнивалась клиническая эффективность двух комбинаций: бета-блокатора + изосорбида динитрата и бета-блокатора + триметазидина. К 12-й неделе комбинированного лечения с применением цитопротектора отмечалось более выраженное уменьшение частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия, что позволяет рассматривать триметазидин как вариант для усиления антиангинальной терапии и улучшения качества жизни у пациентов с хроническими формами ИБС [11].
Положительный опыт применения триметазидина накоплен у больных ИБС, имеющих сахарный диабет (СД) 2 типа. Проведение повторных велоэргометрических проб продемонстрировали достоверное удлинение периода, предшествующего депрессии сегмента ST на ЭКГ, увеличение выполняемой нагрузки с одновременным уменьшением потребности в нитратах короткого действия при использовании триметазидина в указанной группе коморбидных пациентов [19].
Крупное рандомизированное исследование TRIMPOL I, включавшее 700 пациентов, показало эффективность и безопасность триметазидина у больных стабильной стенокардией при его сочетании со стандартной антиангинальной терапией, включавшей не только бета-адреноблокаторы (как в ранее упомянутом исследовании TRIMPOL II), но и антагонисты кальция, пролонгированные нитраты [20]. Месяц комплексной терапии триметазидином способствовал повышению толерантности к физической нагрузке, что было подтверждено результатами повторной велоэргометрии, а также уменьшению частоты ангинальных приступов и потребности в нитратах [31]. У пациентов с СД 2 типа, участвовавших в этом исследовании, было выявлено достоверное возрастание толерантности к физической нагрузке, уменьшение функционального класса стенокардии. Как и у всех включенных в исследование пациентов, у больных с СД триметазидин привел к уменьшению частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах [6].
Наряду со способностью уменьшать частоту и продолжительность периодов ишемии, обеспечивать профилактику приступов стенокардии триметазидин создает условия для улучшения сократительной способности миокарда. Улучшение параметров гемодинамики, уменьшение размеров камеры левого желудочка на фоне его приема продемонстрированы во многих исследованиях. Например, в исследовании ПРЕАМБУЛА использование триметазидина в комплексе со стандартной терапией вызвало уменьшение функционального класса сердечной недостаточности, что выражалось в увеличении пройденной дистанции теста с шестиминутной ходьбой по сравнению с контрольной группой. Доказан рост толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни пациентов, получавших триметазидин [10].
По результатам исследования ПРИМА, у больных, применяющих в дополнение к стандартной терапии триметазидин, наблюдалось уменьшение клинических проявлений ХСН, таких как одышка, отеки нижних конечностей и общая утомляемость, а также снижение тяжести течения заболевания [4].
Fragasso G. et al. [29] продемонстрировали достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) у пациентов с ишемической кардиомиопатией и СД 2 типа спустя 6 мес терапии триметазидином. При этом у значительной части исследуемых было отмечено исчезновение клинических признаков ХСН вплоть до достижения ими I функционального класса (NYHA).
В следующий анализ результатов комплексной терапии триметазидином у больных с ХСН были включены 884 пациента, имеющие сниженную ФВ ЛЖ. В целом, лечение цитопротектором хорошо переносилось. Исследование подтвердило, что прием триметазидина приводит к увеличению ФВ ЛЖ, толерантности к физической нагрузке, сокращению сроков пребывания в стационаре по причине декомпенсации ХСН, снижению класса NYHA, конечного систолического и диастолического размера ЛЖ и уровня натрийуретического пептида B-типа сыворотки крови [1]. Важно и то, что названные положительные эффекты были гемодинамически нейтральны. Дополнительное использование триметазидина у пациентов с ХСН может оказывает положительное влияние не только на улучшение клинических симптомов, но и геометрию левых отделов сердца, их функции, снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам.
Вопросы клинической эквивалентности оригинального Триметазидина и его генерика
В настоящее время в России совершаются преобразования в области здравоохранения, направленные на повышение доступности и качества лекарственной помощи населению нашей страны. Надежной и недорогой альтернативой оригинальным средствам служат высококачественные воспроизведенные препараты.На современном фармрынке России наряду с оригинальным триметазидином представлено множество его генерических форм, и из этого разнообразия врачу необходимо выбрать конкретный препарат для пациента. Какому же препарату, оригинальному или генерическому, отдать предпочтение?
Прежде чем ответить на этот вопрос, надо разобраться, являются ли взаимозаменяемыми оригинальные препараты и их генерики (речь, естественно, о качественных воспроизведенных препаратах). Выбирая лекарственный препарат, врач должен руководствоваться доказательной базой его эффективности, если таковая существует. Оригинальный препарат по определению является инновационным, создается по особой технологии, запатентованной компанией-разработчиком. Все крупные исследования влияния терапии на конечные точки проводятся именно с оригинальным лекарственным средством [21].
Генерический препарат считается копией оригинального и появляется на фармрынке по истечении срока патентной защиты последнего. Качественный генерик должен обладать весомыми доказательствами терапевтической эквивалентности оригинальному лекарственному средству [12]. Однако сравнительных клинических испытаний оригинальных препаратов и генериков на сегодняшний день практически нет; фармкомпании в основном ограничиваются исследованиями биоэквивалентности. В силу этого на фармрынке генерик всегда значительно дешевле. В то же время он не всегда столь же эффективен и безопасен, как оригинальный препарат. Неслучайно Всемирная медицинская ассоциация (World Medical Association, WMA) еще в 2005 г. опубликовала документ, в котором акцентировала внимание на возможных последствиях генерической замены, связанных в первую очередь с терапевтическим эффектом и побочными реакциями препаратов.
На сегодняшний день повсеместно приняты и сформулированы доказательства эквивалентности генериков в соответствующих нормативных документах. Они включают сравнение фармацевтической эквивалентности (тесты на растворимость in vitro), фармакокинетической эквивалентности (изучение биоэквивалентности в когорте здоровых добровольцев) и соблюдение международного стандарта GMP (Good Manufacturing Practice) [7, 16]. Между тем проблема полной эквивалентности генериков оригинальным препаратам остается актуальной в современной медицине. Вопрос выбора оригинального триметазидина или его качественного генерика ежедневно поднимается перед лечащим врачом. Приходится констатировать, что на данный момент качественных исследований клинической эквивалентности оригинальных препаратов и генериков немного.
В связи с этим немалый интерес представляют результаты исследования КАРДИОКАНОН, которое было посвящено сравнительной оценке эффективности и безопасности двух вариантов комбинированной терапии, основанной на применении оригинальных препаратов и их генериков (производства российской фармкомпании ЗАО «Канонфармапродакшн») у пациентов с хроническими формами ИБС [9]. Это открытое рандомизированное многоцентровое исследование было выполнено в двух параллельных группах пациентов с ИБС, а именно у больных стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса. Все участники (120 человек в возрасте 40–72 года) были рандомизированы на две группы: первая получала антиангинальную терапию, основанную на оригинальных препаратах, вторая – терапию, состоящую из воспроизведенных препаратов компании «Канонфарма». В итоге в исследовании была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность препарата Депренорм МВ оригинальному триметазидину [13, 18]. Полученные результаты, свидетельствующие о терапевтической эквивалентности оригинального и генерического триметазидина, в сочетании с имеющимися данными о биоэквивалентности этих препаратов позволяют рассчитывать практикующему врачу на равноценный клинический эффект при их применении в рамках лечения хронического коронарного синдрома ХСН.
В настоящее время Депренорм МВ 70 мг сменил название на Депренорм ОД 70 мг. Важное его преимущество – производство в форме таблеток для однократного приема (70 мг) в течение суток: это позволяет больному уменьшить количество таблеток, применяемых в течение дня, и соответственно способствует повышению его приверженности к назначенной терапии. В производстве препарата Депренорм ОД 70 мг используется оригинальная матрица модифицированного высвобождения, получившая Евразийский патент № 009810. Она изготовлена из оптимально подобранных количеств гидрофобных и гидрофильных производных эфиров целлюлозы и производного поливинилпирролидона, что обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного вещества и поддержание постоянной концентрации триметазидина в плазме крови в течение 24 ч, а также увеличение биодоступности препарата [15].
Говоря о приверженности пациента к лечению, нельзя в то же время забывать, что она, как правило, обратно пропорциональна стоимости принимаемого препарата [5, 17]. Проведенный в исследовании КАРДИОКАНОН фармакоэкономический анализ позволил заключить, что пациенты, принимающие Депренорм, несут более низкие затраты на лечение и, как следствие, имеют высокую приверженность к терапии [18].
Клиническую эффективность и безопасность препарата Деренорм МВ 70 мг подтвердило сравнительное исследование пациентов со стабильной стенокардией напряжения различной степени тяжести. В нем участвовало 85 больных в возрасте 52–66 лет, рандомизированных на две группы. Первой группе назначалась стандартная агниангинальная терапия, второй – стандартная терапия плюс Депренорм 70 мг/сут [15]. Начиная с момента включения в исследование, у пациентов ежемесячно оценивали тяжесть течения ИБС, опираясь на анализ динамики частоты приступов стенокардии и количества доз нитроглицерина; кроме этого, определяли толерантность к физической нагрузке с использованием велоэргометрического теста. Параллельно объектом исследования был уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ), основанный на анализе концентрации первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных (малоновый диальдегид) продуктов ПОЛ в крови, а также активности антиокислительной системы организма (динамическая оценка концентраций альфа-токоферола и церулолазмина). В группе пациентов, получавших комплексную терапию с включением препарата Депренорм, был выявлен рост толерантности к физической нагрузке, а также сокращение потребляемых доз нитроглицерина на 51% через 1 мес и на 80% – через 6 мес. При этом в процессе велоэргометрии было обнаружено увеличение пороговой мощности нагрузки на 41% через 1 мес терапии Депренормом и на 63 % – через 6 мес (р <0,05) по сравнению с исходным уровнем. Параллельно было установлено достоверное снижение интенсивности окислительного стресса и уменьшение концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ в крови на фоне терапии цитопротектором. В контрольной группе данные показатели не изменялись на протяжении всего исследования.
По мнению авторов данного исследования, прием цитопротектора Депренорм у пациентов со стабильной стенокардией приводит к сокращению продолжительности и глубины эпизодов преходящей ишемии, уменьшает частоту приступов стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке, а также значительно снижает выраженность окислительного стресса в клетке [15].