Содержание
Аннотация
Артериальная гипертония (АГ) является одним из главных модифицируемых факторов риска развития когнитивных нарушений (КН) и деменции, в том числе при болезни Альцгеймера. Когнитивные нарушения служат основным клиническим проявлением поражения головного мозга как органа-мишени АГ, однако у пациентов среднего возраста они могут протекать несколько менее заметно. У пациентов среднего возраста с АГ выявляются нарушения управляющих функций и памяти. Кроме того, повышенные уровни артериального давления в среднем возрасте увеличивают риск развития деменции в дальнейшем. Наличие КН оказывает негативное влияние на качество жизни как самого пациента, так и его родственников, поэтому необходимо проведение своевременной диагностики и максимально раннее начало терапии у пациентов с АГ и КН.Наиболее эффективным способом предотвращения развития и замедления прогрессирования КН является антигипертензивная терапия. Поскольку ренинангиотензин-альдостероновая система играет ключевую роль в развитии КН, предпочтительно назначение блокаторов рецепторов к ангиотензину II и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, проникающих через гематоэнцефалический барьер (например, фозиноприла).
По данным ряда исследований, блокаторы рецепторов к ангиотензину II имеют определенные преимущества перед другими препаратами. В частности, кандесартан продемонстрировал свой церебропротективный эффект в рандомизированных контролируемых исследованиях AVEC и SCOPE. Пациентам с АГ и додементными КН для улучшения когнитивного функционирования часто требуется дополнительное назначение нейрометаболических препаратов.
Ключевые слова: артериальная гипертония, когнитивные функции, когнитивные нарушения, деменция, антигипертензивная терапия, кандесартан.
Т.М. Остроумова [1], О.Д. Остроумова [2,3]
1. Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова” МЗ РФ (Сеченовский университет)
2. Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова” МЗ РФ (Сеченовский университет)
3. Кафедра терапии и полиморбидной патологии Терапевтического факультета ФГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” МЗ РФ, Москва.
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1 млрд. человек в мире страдают артериальной гипертонией (АГ) [1]. При этом повышенный уровень артериального давления (АД) является одним из важнейших факторов риска инсульта, заболеваний сердца и почек [2]. Хорошо известно, что распространенность АГ увеличивается с возрастом: в одном из эпидемиологических исследований было показано, что 70% пожилых людей страдают АГ по сравнению с 32% среди людей в возрастной группе 40–59 лет [3]. Однако частота АГ в среднем возрасте также довольно высока.Так, по данным анализа данных 123 кросссекционных исследований, проведенных в 12 странах (526336 участников в возрасте 40–79 лет), распространенность АГ в возрастной группе 40–59 лет достигала 52% среди женщин и 59% у мужчин [4]. В нашей стране распространенность АГ также остается на высоком уровне. Согласно проведенному в 2017 г. эпидемиологическому исследованию ЭССЕ-РФ 2 (3000 мужчин и 3714 женщин в возрасте 25–64 лет), стандартизованная по возрасту распространенность АГ составила 44,2% [5]. При этом лишь 42,9% мужчин и 53,7% женщин, получавших антигипертензивную терапию (АГТ), достигли целевых уровней АД.
Артериальная гипертония является одним из главных модифицируемых факторов риска развития когнитивных нарушений (КН) и деменции, в том числе при болезни Альцгеймера [6]. Распространенность деменции в мире также неуклонно увеличивается: так, в 1990 г. число людей, страдающих деменцией, составляло 20,2 млн., а к 2016 г. оно достигло уже 43,8 млн. [7]. Когнитивные нарушения служат основным клиническим проявлением поражения головного мозга как органа-мишени АГ [6], однако у пациентов среднего возраста они могут протекать несколько менее заметно. При этом, согласно данным систематического обзора и метаанализа Y.N. Ou et al., в который были включены 209 проспективных когортных исследований, наличие АГ в среднем возрасте увеличивает риски развития КН в дальнейшем в 1,19–1,55 раза [8]. Наличие КН оказывает негативное влияние на качество жизни как самого пациента, так и его родственников, поэтому необходимо проведение своевременной диагностики и максимально раннее начало терапии у пациентов с АГ и КН [9–12].
Влияние АГ на риски развития КН
Согласно V пересмотру международных рекомендаций по диагностике психических расстройств (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition), к КН относится снижение одной или нескольких когнитивных функций (КФ) (восприятие (гнозис), праксис, социальный интеллект, речь, память, концентрация внимания, управляющие функции) по сравнению с преморбидным уровнем [13]. Под деменцией, или выраженным нейрокогнитивным расстройством, понимают значительное снижение КФ, которое лишает пациента независимости в повседневной деятельности [13]. Пациенты, страдающие деменцией, не могут самостоятельно справляться с ежедневными бытовыми задачами (например, с самостоятельным походом в магазин, приготовлением пищи и т.д.). При умеренных КН пациент остается независимым от окружающих в повседневной деятельности, однако ему может требоваться больше усилий, чем обычно. Кроме того, в последние годы также появился термин “субъективное когнитивное снижение”, при котором пациент ощущает снижение одной из КФ, однако при нейропсихологическом обследовании у него не выявляется отклонений от возрастной нормы [14, 15].Хотя точно неизвестно, в каком именно возрасте АГ начинает влиять на состояние КФ, пациенты среднего возраста считаются наиболее подверженными негативному влиянию АГ на головной мозг [6, 16]. Так, в вышеупомянутом метаанализе Y.N. Ou et al. была выявлена статистически значимая связь между наличием АГ в среднем возрасте и ухудшением общего состояния КФ (относительный риск (ОР) 1,55; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,19–2,03) и управляющих функций (ОР 1,22; 95% ДИ 1,06–1,41), однако ассоциаций с ухудшением памяти не выявлялось [8]. Тогда как в исследовании S.T. de Menezes et al. наличие АГ в возрасте ≥55 лет было ассоциировано как с худшими показателями КФ в целом, так и с нарушением памяти [17]. По данным нашего исследования, в которое были включены 103 пациента с впервые выявленной АГ I–II степени и 50 здоровых добровольцев (возраст 40–59 лет), больные с АГ статистически значимо хуже справлялись с тестами, оценивавшими состояние управляющих функций [18].
Повышенные уровни АД в среднем возрасте также могут оказывать влияние на состояние КФ в дальнейшем. Так, в работе Y.N. Ou et al. уровень систолического АД ≥140 мм рт. ст., диастолического АД ≥80 мм рт. ст. увеличивал риск развития деменции на 37–52% [8]. Кроме того, когда уровень систолического АД у пациентов среднего возраста превышал 130 мм рт. ст., риск КН и деменции увеличивался более чем на 34%.
Нейровизуализационные маркеры поражения головного мозга как органа-мишени АГ и их взаимосвязь с КН
В патогенезе КН у пациентов с АГ большую роль играет патология мелких церебральных сосудов (перфорирующие артерии, артериолы и капилляры). Ремоделирование и увеличение жесткости сосудистой стенки при АГ может приводить к снижению церебральной перфузии, нарушению микроциркуляции и развитию характерных изменений по данным магнитно-резонансной томографии: гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), немые лакунарные инфаркты и церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) [6, 19]. Подобные изменения по данным магнитно-резонансной томографии у пациентов с АГ увеличивают риски развития инсульта, а также могут ускорять прогрессирование КН [19].Гиперинтенсивность белого вещества чаще всего не сопровождается клинически выраженными симптомами и может обнаруживаться даже у пациентов с начальными стадиями и небольшой длительностью АГ. Так, в работе C. Sierra et al. изучались распространенность и факторы риска развития ГИБВ у пациентов с АГ среднего возраста (n = 66, возраст 50–60 лет), не получавших ранее АГТ [20]. Авторы выявили, что ГИБВ выявлялась практически у половины пациентов с АГ уже на начальных стадиях заболевания. В цитируемой выше работе В.А. Парфенова и соавт. [18] у 41 пациента с АГ и аналогичного количества здоровых добровольцев также были проанализированы маркеры поражения головного мозга с использованием шкалы Фазекаса (1 балл – лейкоареоз по типу “шапочек”, единичные точечные участки ГИБВ; 2 балла – сливные участки лейкоареоза, единичные участки ГИБВ с тенденцией к слиянию; 3 балла – выраженные сливные участки лейкоареоза и ГИБВ [21]). Авторами было выявлено, что в группе пациентов с АГ было статистически значимо меньше пациентов без ГИБВ по сравнению с группой контроля (46,3 и 90,3% соответственно, р <0,001). Кроме того, среди пациентов с АГ чаще встречалась ГИБВ, соответствующая 1 баллу по шкале Фазекаса (44 и 9,7% соответственно, р <0,001), а также только у пациентов с АГ среднего возраста выявлялась ГИБВ, соответствующая 2 баллам по шкале Фазекаса.
Наличие ГИБВ оказывает негативное влияние на состояние КФ. Так, в метаанализе 23 кросс-секционных и 18 продольных исследований (16416 участников) наличие ГИБВ было статистически значимо ассоциировано с нарушениями памяти, концентрации внимания и управляющих функций [22]. Кроме того, наличие ГИБВ приводило к более быстрому прогрессированию КН в целом, а также к ухудшению управляющих функций и концентрации внимания.
Немые лакунарные инфаркты у пациентов с АГ представляют собой мелкие (3–15 мм в диаметре) инфаркты в области одной перфорирующей артериолы, которые не сопровождаются клиникой инсульта [19]. Их распространенность увеличивается с возрастом и может достигать 20% у пациентов, имеющих несколько сердечно-сосудистых заболеваний [23]. Несмотря на то что подобные инфаркты называются “немыми”, их наличие также ассоциировано с развитием КН. Так, по данным систематического обзора и метаанализа C. Lei et al., их наличие увеличивало риски развития КН практически в 3 раза [24]. Авторы также выявили, что наличие немых лакунарных инфарктов связано с нарушениями многих КФ, включая память, концентрацию внимания и управляющие функции.
Церебральные микрокровоизлияния у пациентов с АГ также встречаются довольно часто. По данным когортного исследования S. Elmståhl et al., ЦМК были выявлены у 19% участников в возрасте 70–79 лет, а у пациентов в возрастной группе 80 лет и старше их распространенность достигала 30% [25]. При этом наличие ЦМК увеличивает риски развития деменции (ОР 2,02; 95% ДИ 1,25–3,24), в том числе при болезни Альцгеймера (ОР 2,10; 95% ДИ 1,21–3,64), а присутствие более 4 участков ЦМК увеличивает риски развития КН [26].
Антигипертензивная терапия в коррекции КН
Учитывая высокую частоту АГ среди населения в целом, АГТ может быть одним из наиболее эффективных способов предотвращения развития и замедления прогрессирования КН. В 2019 г. Европейское общество по АГ опубликовало согласительный документ, в соответствии с которым АГТ считается эффективной в снижении риска развития КН и деменции, а также болезни Альцгеймера [27]. Имеются данные, что у пациентов с АГ, получающих АГТ, по сравнению с лицами, не получающими АГТ, на 21% ниже риск развития КН, а риски развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции ниже на 15 и 62% соответственно [8].Влияние отдельных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций на состояние КФ и риски развития КН в настоящий момент активно изучается. Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет ключевую роль в развитии КН [28], использование блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), проникающих через гематоэнцефалический барьер, должно потенциально замедлять прогрессирование КН.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
В метаанализе Y.N. Ou et al. прием ИАПФ был статистически значимо ассоциирован с уменьшением риска развития деменции при болезни Альцгеймера на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,69–0,88) [8]. Кроме того, в субанализе исследования Cardiovascular Health Study Cognition на фоне приема ИАПФ отмечалось уменьшение ежегодного снижения среднего балла по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС), что может свидетельствовать о потенциале ИАПФ в замедлении прогрессирования КН [29]. Наконец, по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ), терапия с использованием препаратов из группы ИАПФ приводила к уменьшению риска развития КН на 41%, а также позволяла снизить риск деменции и недементных КН у пациентов с АГ, перенесших инсульт [30, 31]. Одним из перспективных ИАПФ, который может быть использован для коррекции КН у пациентов с АГ, является фозиноприл (Фозинап, ЗАО “Канонфарма продакшн”). За счет своей способности проникать через гематоэнцефалический барьер фозиноприл уменьшал выраженность нарушений памяти и атрофию гиппокампа в экспериментальном исследовании [32]. Кроме того, имеется публикация клинического случая улучшения состояния управляющих функций на фоне назначения комбинированной терапии фозиноприлом 20 мг в сутки и недигидропиридиновым антагонистом кальция у пациентки с АГ, синусовой тахикардией и бронхиальной астмой в анамнезе [33].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Блокаторы рецепторов ангиотензина II также способны оказывать положительное влияние на состояние КФ у пациентов с АГ, что подчеркивается в консенсусе российских экспертов 2021 г. о влиянии АГТ на КФ [34]. Так, в метаанализе N. Levi Marpillat et al. (11 исследований – 4 РКИ (n = 15427) и 7 обсервационных исследований (n = 816247)) БРА лучше влияли на КФ, чем b-блокаторы, диуретики и ИАПФ [35]. Кроме того, БРА оказывали статистически значимый эффект на КФ в сравнении с плацебо. В когортном исследовании W.C. Chiu et al. на фоне применения БРА отмечалось наибольшее снижение риска развития всех нозологических типов деменции (ОР 0,59; 95% ДИ 0,56–0,62), болезни Альцгеймера (ОР 0,56; 95% ДИ 0,48–0,65) и сосудистой деменции (ОР 0,61; 95% ДИ 0,54–0,68) [36].
Одним из препаратов группы БРА, показавшим свою эффективность в отношении улучшения состояния КФ, является кандесартан (Ангиаканд, ЗАО “Канонфарма продакшн”). Так, I. Hajjar et al. провели РКИ AVEC (Antihypertensives and Vascular, Endothelial, and Cognitive function), в которое были включены пациенты с АГ в возрасте 60 лет и старше (n = 53), имеющие умеренные нарушения управляющих функций [37]. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: группа лизиноприла (10 мг/сут, при необходимости доза была увеличена до 20–40 мг/сут), группа кандесартана (8 мг/сут, при необходимости доза была увеличена до 16–32 мг/сут) и группа гидрохлоротиазида (12,5 мг/сут, при необходимости доза была увеличена до 25 мг/сут). Период наблюдения составил 1 год. После корректировки по возрасту и исходному состоянию КФ максимальное улучшение среднего времени выполнения части B теста построения маршрута, оценивающего состояние управляющих функций, отмечалось в группе кандесартана (p = 0,008). Кандесартан также замедлял прогрессирование КН у пожилых пациентов с АГ в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) [38]. В данное исследование были включены 4937 пациентов с АГ в возрасте 70–89 лет без инсульта и деменции, имеющие средний балл по КШОПС ≥24. Пациенты получали кандесартан (8–16 мг 1 раз в день) или плацебо с добавлением других антигипертензивных препаратов, если целевой уровень АД не был достигнут. Средний период наблюдения составил 3,7 года. Кроме того, участники исследования были разделены на 2 группы сравнения в зависимости от состояния КФ: 1-я группа – пациенты с исходно низким уровнем КФ (n = 2070, КШОПС 24–28 баллов), 2-я группа – пациенты с исходно высоким уровнем КФ (n = 2867, КШОПС 29–30 баллов). В конце периода наблюдения в 1-й группе среди пациентов, получавших кандесартан, отмечалось статистически значимо меньшее снижение среднего балла по КШОПС (–0,04 балла) в сравнении с участниками, получавшими плацебо (–0,53 балла; p <0,05)
Специфическая терапия КН у пациентов с АГ
При лечении деменции у пациентов с АГ потенциально могут быть использованы лекарственные средства, применяемые у пациентов с болезнью Альцгеймера, – ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин [39]. К сожалению, их эффективность в терапии сосудистой деменции существенно ниже в сравнении с лечением деменции при болезни Альцгеймера [39]. В связи с этим пациентам с АГ и додементными когнитивными нарушениями часто требуется дополнительное назначение нейрометаболических препаратов. Одним из таких лекарственных средств является фиксированная комбинация винпоцетина и пирацетама (Винпотропил, ЗАО “Канонфарма продакшн”). Винпотропил выпускается в форме делимой таблетки, содержащей 10 мг винпоцетина и 800 мг пирацетама, что позволяет увеличить приверженность пациента к лечению и корректировать дозу препарата при необходимости. За счет синергичного действия винпоцетина и пирацетама Винпотропил улучшает реологические свойства крови, снижает резистентность сосудов головного мозга, усиливает метаболизм и предотвращает гибель клеток головного мозга, а также оказывает антиоксидантное, нейрометаболическое и нейропротекторное действие [40]. В исследовании В.В. Захарова (349 пациентов (33% мужчин и 67% женщин, средний возраст 59,1 ± 10,3 года, 59,6% имели АГ) на фоне применения Винпотропила 5 мг/400 мг 3 раза в день в течение 3 мес выявлялось статистически значимое увеличение концентрации и избирательности внимания, а также скорости когнитивных процессов [41]. При этом отмечалась хорошая переносимость Винпотропила: побочные эффекты наблюдались редко (1% случаев), самостоятельно купировались, не представляли опасности для жизни и здоровья пациентов и не препятствовали продолжению терапии.Еще одним препаратом, который может быть использован для коррекции КН у пациентов с АГ, является уникальная фиксированная комбинация этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и лактата магния в качестве дополнительного компонента (МексиВ 6, ЗАО “Канонфарма продакшн”). Основные действующие компоненты МексиВ 6 – этилметилгидроксипиридина сукцинат (125 мг) и пиридоксин (10 мг) – обладают выраженной антиоксидантной и антигипоксической активностью за счет своей способности подавлять перекисное окисление липидов, а также повышать экспрессию факторов, обеспечивающих адаптацию клеток к гипоксии [42], что оказывает положительное влияние на патогенез КН при АГ. Дефицит магния также играет роль в развитии КН. Так, в исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) уровень магния <0,58 ммоль/л был ассоциирован с увеличением риска развития деменции на 24% (ОР 1,24; 95% ДИ 1,07–1,44) [43]. Соответственно, входящий в состав МексиВ 6 лактат магния (315,9 мг) позволяет восполнить суточную потребность в магнии и, таким образом, способен оказывать положительное влияние на состояние КФ.
