Эффективность и безопасность тадалафила при применении в режимах моно- и стартовой комбинированной терапии у пациентов с легочной артериальной гипертензией

Аннотация

Цель. Оценить эффективность и безопасность тадалафила в режиме 24-недельной моно- и стартовой комбинированной терапии у впервые диагностированных пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

Материал и методы. В одноцентровое открытое проспективное исследование в ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России в 2024-2025 гг. включались пациенты старше 18 лет с впервые установленной идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ) и ЛАГ на фоне системной склеродермии (ЛАГ-ССД) при функциональном классе II-III (ВОЗ), которым назначалась терапия, основанная на применении тадалафила (Тадакардил Канон «Канонфарма Продакшн», Россия). Всего в исследование включено 47 пациентов в возрасте 43,8 [37,5; 53,6] лет (28 – с ИЛГ, 19 – с ЛАГ-ССД). Доза тадалафила 20 мг однократно в сутки при хорошей переносимости и отсутствии гипотонии через 4 недели увеличивалась у всех больных до 40 мг однократно. Стартовая монотерапия тадалафилом назначалась 11 больным низкого риска, комбинированная терапия тадалафилом и мацитентаном 10 мг/сутки – 36 больным промежуточного риска. Клинико-инструментальные данные [ФК, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) с определением степени одышки по Боргу, сатурации капиллярной крови кислородом (SрO₂); оценка NT-proBNP, эхокардиография (ЭхоКГ), катетеризация правых отделов сердца (КПОС)] оценивались исходно и через 24±2 недели терапии.

Результаты. Через 24 недели лечения тадалафилом дистанция в Т6МХ в группах ИЛГ и ЛАГ-ССД увеличилась на 49,9 м (р=0,00003) и 30,7 м (р=0,024), соответственно. На контрольной точке, как и исходно, между группами ИЛГ и ЛАГ-ССД сохранялись значимые различия по ФК, дистанции в Т6МХ, SpO₂ до и после Т6МХ, указывающие на более выраженные функциональные нарушения при ЛАГ-ССД. В группе ИЛГ как исходно, так и через 24 недели при ЭхоКГ выявлены достоверно более высокие значения систолического давления в легочной артерии (СДЛА) и бóльшая дилатация правых отделов при меньшей доле больных с перикардиальным выпотом. В группе ИЛГ достигнут достоверный прирост ударного объема (УО), сердечного индекса (СИ) и, как следствие, снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), а также повышение SvO₂. У больных ЛАГ-ССД помимо достоверного улучшения УО, СИ и снижения ЛСС отмечено и существенное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА). К 24 неделе в группе ИЛГ сохранялись более высокие значения ДЛА и ЛСС и бóльшие значения УО и СИ в сравнении с группой ЛАГ-ССД.

Исходно профиль низкого риска имели 23,4% пациентов в общей группе- 35,7% (группа ИЛГ) и 5,3% пациентов (группа ЛАГ-ССД), остальные больные имели промежуточный риск. Через 24 недели отмечено достоверное увеличение количества пациентов из общей группы, достигших низкого риска53,2%. Причем улучшение профиля риска в общей группе достигалось, главным образом, за счет больных ИЛГ, в которой % низкого риска через 24 недели лечения увеличился до 71,4%. Высокий риск на контрольной точке отмечался у 1 пациента с ИЛГ и 1 больного с ЛАГ-ССД, причем оба пациента получали стартовую терапию тадалафилом и мацитентаном, что потребовало присоединения 3-го препарата.

Монотерапия тадалафилом приводила к существенному улучшению ФК без значимого прироста дистанции в Т6МХ; отмечено достоверное уменьшение % больных с сохранением перикардиального выпота по данным ЭхоКГ и положительная динамика показателей КПОС- СДЛА, ЛСС, СИ, УО, SvO₂. В группе стартовой двойной терапии улучшение ФК сопровождалось приростом дистанции в Т6МХ, в среднем, на 32 м (p<0,05). При отсутствии динамики показателей ЭхоКГ, как и в группе монотерапии тадалафилом, отмечалось улучшение NT-proBNP и целого спектра параметров КПОС- СДЛА, ЛСС, СИ, УО, SvO₂, а также среднего давления в правом предсердии.

Заключение. 24-недельная терапия, основанная на применении тадалафила, у впервые выявленных больных ИЛГ и ЛАГ-ССД приводила к достоверному улучшению клинико-функционального, гемодинамического статуса, профиля риска с достижением целей терапии у большинства пациентов с ИЛГ (71,4%) и 26,3% пациентов с ЛАГ-ССД. Показана высокая эффективность и хорошая переносимость Тадакардила Канон («Канонфарма Продакшн) при назначении как в режиме моно-, так и комбинированной терапии совместно с мацитентаном.

Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, ЛАГ-специфические препараты, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, тадалафил

Для цитирования: Мартынюк Т.В., Зорин А.В., Мусашайхова С.А., Андросов Н.А., Родненков О.В., Матчин Ю.Г. Эффективность и безопасность тадалафила при применении в режимах моно- и стартовой комбинированной терапии у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Системные гипертензии. 2026;23(2):5-16.

Дисклеймер: Авторы выражают благодарность компании ЗАО «Канонфарма продакшн» за предоставленный прапарат Тадакардил Канон в рамках программы пожертвования и техническую поддержку при подготовке статьи. Компания не участвовала в сборе и интерпретации клинических данных, выборе терапии и формировании выводов. Все представленные результаты отражают клинический опыт авторов.

Введение

В лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) – тяжелого жизнеугрожающего сердечно-сосудистого заболевания за последние годы достигнуты существенные успехи: внедрение в российскую клиническую практику современной патогенетической терапии привело к улучшению не только функционального и гемодинамического статуса этой категории больных, но и их прогноза [1-3]. ЛАГ-специфическая терапия оказывает воздействие на три сигнальных пути патогенеза, которые вовлечены в развитие и прогрессирование ремоделирования мелких легочных артерий и артериол как морфологического субстрата заболевания [4-6].

Известно, что сигнальный путь оксид азота (NО) включает каскад звеньев – от уменьшения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и снижения ее активности в легочных сосудах, активации фосфодиэстераз (ФДЭ), обеспечивающих регуляцию продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и его постсинтетического окисления, которые ответственны за нарушение синтеза и снижение биодоступности NO [5-8].

За четверть века для лечения пациентов с ЛАГ применялись ингаляционный NO, L-аргинин как субстрат NO, а также пероральные препараты, повышающие продукцию цГМФ, первыми из которых стали ингибиторы ФДЭ типа 5 (иФДЭ5). Механизм действия селективных ингибиторов цГМФ-зависимой ФДЭ типа 5 обусловлен снижением деградации цГМФ, что способствует повышению внутриклеточного содержания вторичного мессенджера эндогенного NO-цГМФ [1-3,5,7,8].

За рубежом иФДЭ5 тадалафил в дозе 20-40 мг 1 раз в сутки был одобрен для лечения пациентов с ЛАГ функционального класса (ФК) II–III (ВОЗ) в 2009 г. Однако в российской практике этот препарат появился только в 2023 г., когда Фармкомитетом Минздрава России был одобрен тадалафил компании Канонфарма Продакшн (Тадакардил Канон, Россия) в качестве первого и до настоящего времени единственного в РФ с показанием — лечение пациентов с ЛАГ [9]. Препарат доступен на территории РФ и ЕАЭС. В настоящее время в актуальных отечественных рекомендациях по диагностике и лечению легочной гипертензии – Евразийских (2023 г.) и российских (2024 г.) тадалафил прописан с показанием к применению у взрослых пациентов с ЛАГ ФК II и III по классификации ВОЗ для повышения толерантности к физическим нагрузкам. Эффективность тадалафила была показана при ИЛГ и при ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Рекомендуемая доза составляет 40 мг (2 таблетки по 20 мг) один раз в сутки [2,3,9].

Целью данного исследования явилась оценка эффективности и безопасности тадалафила в режиме 24-недельной моно- и стартовой комбинированной терапии у впервые диагностированных пациентов с ЛАГ.

Материалы и методы

В одноцентровое открытое проспективное исследование в ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И.Чазова» Минздрава России за период 2024-2025 гг. включались пациенты с впервые установленной ЛАГ, которым назначалась терапия, основанная на применении тадалафила (Тадакардил Канон «Канонфарма Продакшн», Россия). Верификация диагноза ЛАГ проводилась в соответствие с современными Евразийскими (2023 г.) и российскими (2024г.) рекомендациями по диагностике и лечению легочной гипертензии [2,3]. Настоящее исследование было одобрено локальным этическим комитетом Института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова: получено заключение о том, что оно проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (протокол №307 от 26.02.2024 г.). 

Рисунок 1. Характеристики групп пациентов с ЛАГ, дизайн исследования [собственные данные]

Figure 1. Characteristics of PAH patient groups, study design [own data]

Характеристики групп пациентов с ЛАГ и дизайн исследования представлены на рисунке 1. Критериями включения в исследование были: возраст > 18 лет; верифицированный диагноз ИЛГ (с отрицательной пробой на вазореактивность с ингаляционным илопростом при катетеризации правых отделов сердца (КПОС)) или ЛАГ на фоне системной склеродермии (ЛАГ-ССД); функциональный класс II-III (ВОЗ), отсутствие предшествующей ЛАГ-специфической терапии; прием поддерживающей терапии ЛАГ в стабильных дозах в течение не менее 3 мес. (диуретики, антикоагулянты или антиагреганты); подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями не включения явились: возраст < 18 лет; ЛАГ другой этиологии (ВПС, ВИЧ-инфекция, портальная гипертензия); ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца или заболеваний легких; хроническая тромбоэмболическая ЛГ; повышенная чувствительность к тадалафилу; совместный прием иФДЭ5 или риоцигуата, препаратов, содержащих любые органические нитраты; несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста; беременность, лактация; систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.; тяжелая печеночная или почечная недостаточность; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ).

 Всего в исследование включено 47 пациентов в возрасте 43,8 лет: 28 – с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ) и 19 – с ЛАГ-ССД. Всем пациентам проводилось комплексное обследование с оценкой функционального статуса (функциональный класс (ФК) согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), дистанция в Т6МХ с определением индекса одышки по Боргу и сатурации капиллярной крови кислородом – SрO₂), проведение трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), катетеризации правых отделов сердца (КПОС) и определением NT-proBNP, Стартовая монотерапия тадалафилом назначалась 11 больным низкого риска, комбинированная терапия тадалафилом и мацитентаном 10 мг/сутки – 36 больным промежуточного риска. Доза тадалафила составила 20 мг однократно в сутки, через 4 недели при отсутствии гипотонии и хорошей переносимости доза препарата увеличивалась до 40 мг однократно утром. Через 24±2 недели повторно проводился комплекс контрольного клинико-инструментального обследования, оценивалась переносимость и безопасность терапии тадалафилом. Все включенные пациенты завершили участие в исследовании.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием приложения Micrоsоft Еxcеl (версия 2411) при помощи программы Statistica 10.0 (StаtSоft Inc., США). Количественные показатели представлены в виде медианы и межквартильного размаха (25‑й и 75‑й процентиль); качественные показатели представлены частотами распределения признака. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05. При сравнении двух групп использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Динамика количественных показателей оценивалась с помощью непараметрического теста Вилкоксона.

Результаты

Медиана возраста пациентов с впервые установленной ЛАГ составила 43,8 лет. Больные ЛАГ-ССД были, в среднем, на 14 лет старше в сравнении с группой ИЛГ. % женщин в группах ЛАГ был сопоставимым (табл. 1), Длительность периода от начала симптомов до постановки диагноза ЛАГ была достоверно больше у пациентов с ИЛГ. В профиле коморбидности у больных ЛАГ-ССД достоверно чаще отмечались: хроническая болезнь почек (ХБП), гипертоническая болезнь, нарушения ритма сердца, избыточная масса тела, атеросклероз периферических артерий, заболевания щитовидной железы и хронический гастрит (табл. 1). Однако важно отметить, что наша когорта включала исключительно так называемых «классических» пациентов с ЛАГ, то есть не имеющих комбинации трех и более факторов риска диастолической дисфункции левого желудочка [1-3].

Таблица 1. Характеристика пациентов с ЛАГ до начала терапии тадалафилом [собственные данные]

Table 1. Characteristics of patients with PAH before initiation of tadalafil therapy [own data]

Примечание/ Note: данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (arithmetic mean ± standard deviation or median and interquartile range (IQR), % пациентов percentage of patients). ИМТ – индекс массы тела, BMI – body mass index.

Наиболее частыми симптомами на момент установления диагноза ЛАГ были: одышка при умеренной физической нагрузке, сердцебиения и повышенная утомляемость (рис. 2). При этом у четверти больных обеих групп имели место проявления дисфункции правого желудочка – отеки нижних конечностей. На момент включения в исследование у больных ИЛГ в два раза чаще в сравнении с группой ЛАГ-ССД отмечались жалобы на утомляемость (75,6% и 35,7%, соответственно) и головокружение (40,4% и 19,8%, соответственно) (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика клинических симптомов у пациентов с ЛАГ [собственные данные]

Figure 2. Dynamics of clinical symptoms in patients with PAH [own data]

Через 24 недели лечения тадалафилом в группах ИЛГ и ЛАГ-ССД наблюдалось существенное уменьшение частоты выявления всех клинических симптомов (рис. 1).

При исходной оценке функционального статуса группа ЛАГ-ССД характеризовалась высокой долей (78,9%) ФК (ВОЗ) III, достоверно меньшими дистанцией в Т6МХ и уровнями SpO₂ до и после Т6МХ при сопоставимом индексе одышки по Боргу. Через 24 недели лечения дистанция в Т6МХ в группах ИЛГ и ЛАГ-ССД увеличилась на 49,9 м (р=0,00003) и 30,7 м (р=0,024), соответственно (табл. 2). При этом на контрольной точке, как и исходно, между группами ИЛГ и ЛАГ-ССД сохранялись значимые различия ФК, дистанции в Т6МХ, SpO₂ до и после Т6МХ. К 24‑й неделе наблюдения у больных ИЛГ отмечалось улучшение ФК (ВОЗ), где 71,4 % больных достигли I-II ФК (ВОЗ), на 32 % уменьшилось число больных III ФК (ВОЗ), только у одной больной отмечалось ухудшение ФК до IV. В группе ЛАГ-ССД ФК II достигли 26,3% больных, наибольшую долю сохранили пациенты с ФК III – 68,4%, у одной больной отмечалось ухудшение ФК до IV. Достоверной динамики индекса одышки, SрO₂ до и после Т6МХ к 24-й неделе наблюдения в обеих группах отмечено не было (табл. 2).

Таблица 2. Динамика функционального статуса у пациентов с ЛАГ [собственные данные]

Table 2. Dynamics of functional status of PAH patients [own data]

Примечание/Note: данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха; % пациентов (arithmetic mean ± standard deviation or median and interquartile range (IQR), percentage of patients). Т6МХ – тест 6-минутной ходьбы; ФК – функциональный класс; SpO₂ – насыщение гемоглобина крови кислородом. 6MWT – 6-minute walking test; FC – functional class; SpO₂ – blood hemoglobin oxygen saturation. # – достоверные различия значений через 24 недели в сранвении с исходными и (p<0,05). * – достоверные различия по сравнению с группой ЛАГ-ССД (p<0,05). # – significant differences in values at week 24 compared with baseline (p<0.05). * – significant differences compared with the PAH-SSD group (p<0.05).

По данным ЭхоКГ в обеих группах исходно определялось существенное повышение расчетной величины систолического давления в легочной артерии (рСДЛА) с типичной картиной ремоделирования сердца (табл. 3). Достоверно более высокие значения рСДЛА и бóльшая дилатация правых отделов при меньшей доле больных с перикардиальным выпотом выявлены в группе ИЛГ как исходно, так и через 24 недели. В этой группе к 24 неделе определена достоверная положительная динамика TAPSE/СДЛА.

Таблица 3. Динамика параметров эхокардиографии у пациентов с ЛАГ различной этиологии [собственные данные]

Table 3. Dynamics of echocardiography parameters in patients with PAH of various etiologies [own data]

Примечание/Note: данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (arithmetic mean ± standard deviation or median and interquartile range (IQR)); % пациентов (percentage of patients); рСДЛА – расчетное систолическое давление в легочной артерии; S ПП – площадь правого предсердия; ПЗРПЖ – переднезадний размер правого желудочка; КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка; TAPSE – систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана; SPAP – pulmonary artery systolic pressure; S RA – area of the right atrium; APdRV – anterior-posterior dimension of the right ventricle; TAPSE – tricuspid annular plane systolic excursion; LV EDD – end diastolic dimension of the left ventricle. # – достоверные различия значений через 24 недели в сравнении с исходными и (p<0,05). * – достоверные различия по сравнению с группой ЛАГ-ССД (p<0,05). # – significant differences in values at week 24 compared with baseline (p<0.05). * – significant differences compared with the PAH-SSD group (p<0.05).

При анализе данных КПОС больные ИЛГ в сравнении с группой ЛАГ-ССД характеризовались более выраженным повышением давления в легочной артерии (ДЛА) и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) при бóльшей величине ударного объема (табл. 4). В результате терапии тадалафилом в группе ИЛГ достигнут достоверный прирост ударного объема (УО), сердечного индекса (СИ) и, как следствие, снижение ЛСС, а также повышение SvO₂. У больных ЛАГ-ССД помимо достоверного улучшения УО, СИ, а также снижения ЛСС отмечено и существенное снижение среднего ДЛА. При этом к 24 неделе в группе ИЛГ сохранялись более высокие значения ДЛА и ЛСС и бóльшие значения ударного объема и СИ в сравнении с группой ЛАГ-ССД (табл.4).

Таблица 4 Динамика параметров катетеризации правых отделов сердца у пациентов с ЛАГ [собственные данные]

Table 4. Dynamics of right heart catheterization parameters in patients with PAH [own data]

Примечание/Note: данные представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения или медианы и межквартильного размаха (arithmetic mean ± standard deviation or median and interquartile range (IQR)); СДЛА – систолическое давление в легочной артерии (SPAP – systolic pulmonary artery pressure); срДЛА – среднее давление в легочной артерии (mPAP – mean pulmonary artery pressure); срДПП – среднее давление в правом предсердии (mRAP – mean right atrium pressure); ДЗЛА–давление заклинивания в легочной артерии (PAWP – pulmonary artery wedge pressure); СИ – сердечный индекс (CI – cardiac index); иУО – индексированный ударный объем (iSV – indexed stroke volume); SvO₂ – насыщение венозной крови кислородом (SvO₂ – venous blood oxygen saturation); ЛСС – легочное сосудистое сопротивление (PVR – pulmonary vascular resistance).

# – достоверные различия значений через 24 недели в сравнении с исходными и (p<0,05) significant differences in values at week 24 compared with baseline (p<0.05); * – достоверные различия по сравнению с группой ЛАГ-ССД (p<0,05) (significant differences compared with the PAH-SSD group (p<0.05)).

При прогнозе риска годичной смертности по шкале ESC 2015, адаптированной в актуальных отечественных рекомендациях, в результате комплексного анализа клинических, функциональных, гемодинамических данных, оценки ЭхоКГ-параметров и уровня NT-proBNP в стартовой точке терапии тадалафилом низкий риск имели только 23,4% пациентов (общая группа): 35,7% (группа ИЛГ) и 5,3% пациентов (группа ЛАГ-ССД), остальные больные имели промежуточный риск смертности в течение года (рис.3). Через 24 недели терапии тадалафилом было отмечено достоверное увеличение количества пациентов из общей группы, достигших низкого риска до 53,2%. Причем улучшение профиля риска в общей группе достигалось, главным образом, за счет больных ИЛГ, в которой % низкого риска через 24 недели лечения увеличился до 71,4%. Высокий риск на контрольной точке отмечался у 1 пациента с ИЛГ и 1 больного с ЛАГ-ССД, причем оба пациента получали стартовую терапию тадалафилом и мацитентаном, что потребовало присоединения 3-го препарата (рис. 3).

При исходной оценке группа двойной терапии имела более выраженные нарушения функционального и гемодинамического статуса, дилатацию правых отделов сердца и более высокие уровни NT-proBNP. При анализе результатов лечения тадалафилом в режиме монотерапии существенное улучшение ФК не сопровождалось значимым приростом дистанции в Т6МХ; по данным ЭхоКГ достоверно уменьшился % больных с сохранением перикардиального выпота, отмечена достоверная положительная динамика показателей КПОС – СДЛА и ЛСС, СИ, УО и SvO₂.

Рисунок 3. Модификация профиля риска у пациентов с ЛАГ [собственные данные]

Figure 3. Risk profile modification in patients with PAH [own data]

Таблица 5. Динамика функционального статуса, данных ЭхоКГ и КПОС у больных в зависимости от режима терапии [собственные данные]

Table 5. Dynamics of functional status, echocardiography and right heart catheterization data in patients depending on therapy regimen [own data]

Примечание/Note: данные представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения или медианы и межквартильного размаха (arithmetic mean ± standard deviation or median and interquartile range (IQR)); % пациентов (percentage of patients).

Т6МХ – тест 6-минутной ходьбы (6MWT – 6-minute walking test); ФК – функциональный класс (FC – functional class); рСДЛА – расчетное систолическое давление в легочной артерии (SPAP – pulmonary artery systolic pressure); S ПП – площадь правого предсердия (SRA – area of the right atrium); ПЗРПЖ – переднезадний размер правого желудочка (APdRV – anterior-posterior dimension of the right ventricle); TAPSE – систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана (TAPSE – tricuspid annular plane systolic excursion); СДЛА – систолическое давление в легочной артерии (SPAP – systolic pulmonary artery pressure); срДЛА – среднее давление в легочной артерии (mPAP – mean pulmonary artery pressure); срДПП – среднее давление в правом предсердии (mRAP – mean right atrium pressure); ДЗЛА – давление заклинивания в легочной артерии (PAWP – pulmonary artery wedge pressure); СИ–сердечный индекс (CI – cardiac index); иУО – индексированный ударный объем (iSV – indexed stroke volume); SvO₂ – насыщение венозной крови кислородом (SvO₂ – venous blood oxygen saturation); ЛСС – легочное сосудистое сопротивление (PVR – pulmonary vascular resistance);

# – достоверные различия исходных значений с значениями через 24 недели (p<0,05) (significant differences in values at week 24 compared with baseline (p<0.05)). * – достоверные различия по сравнению с группой ЛАГ-ССД (p<0,05) (significant differences compared with the PAH-SSD group (p<0.05)).

У больных из группы стартовой двойной терапии улучшение ФК сопровождалось приростом дистанции в Т6МХ, в среднем, на 32 м (p<0,05). При отсутствии динамики показателей ЭхоКГ отмечалось улучшение NT-proBNP и целого спектра параметров- СДЛА и ЛСС, СИ, УО и SvO₂, включая и снижение среднего давления в правом предсердии (табл.5).

В нашем исследовании только у 2 пациенток (4,3%) с ЛАГ-ССД отмечались нежелательные явления (НЯ) в первые два дня приема тадалафила 20 мг: у одной больной – слабая головная боль (2,1%) и гиперемия лица (2,1%) (для купирования однократно применялся диклофенак), у одной больной возникла тошнота (2,1%) легкой выраженности без потребности в дополнительной терапии. Серьезных НЯ не отмечалось, выживаемость составила 100%. Значимой динамики артериального давления и частоты сердечных сокращений не отмечалось.

Обсуждение

В свете современных рекомендаций по диагностике и лечению легочной гипертензии тадалафил имеет широкое поле для клинического применения при ЛАГ. Четко прописаны различные клинические сценарии для назначения данного препарата больным ЛАГ как в режиме моно-, так и комбинированной терапии: 1) тадалафил в виде монотерапии показан для  лечения  пациентов  с  ИЛГ и ЛАГ вследствие заболеваний соединительной  ткани  при  отсутствии значимой  коморбидности и исходно низком риске смертности, а также для лечения больных ЛАГ при наличии значимой коморбидности – сопутствующих заболеваний левых отделов сердца или лёгких независимо от установленного профиля риска; 2) тадалафил в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина мацитентаном или амбризентаном  в режиме  начальной  пероральной  терапии показан больным ЛАГ промежуточного риска без сопутствующей сердечно-лёгочной коморбидности; 3) тадалафил применяется в  схемах последовательной комбинированной терапии ( присоединение  к бозентану возможно рассмотреть для улучшения переносимости физических нагрузок); 4) тадалафил может назначаться больным ЛАГ, получающим силденафил, (стратегия переключения) для улучшения приверженности к лечению [1-3,8].

Появление данного иФДЭ5 в отечественных рекомендациях в 2023г. стало возможным благодаря регистрации тадалафила компании Канонфарма Продакшн (Тадакардил Канон, Россия) Фармкомитетом Минздрава России. В настоящее время российские врачи успешно применяют все вышеописанные опции назначения этого препарата как первого и до настоящего времени единственного в нащей стране тадалафила с показанием — лечение пациентов с ЛАГ [3,8,9].

На момент установления диагноза ЛАГ больные ССД были, в среднем, на 14 лет старше пациентов с ИЛГ и характеризовались, в отличие от последних, более высокой долей ФК III (ВОЗ). Это согласуется с отечественными и зарубежными данными, указывающими на более поздний возраст манифестации ЛАГ при ССД и более выраженные функциональные и гемодинамические нарушения у этой категории больных на момент установления диагноза [10-13]. Так, в нашей работе при анализе исходных показателей группа ИЛГ включала значительную долю ФК II – 42,9%, дистанция в Т6МХ, в среднем, на 23 м превышала таковую у больных ЛАГ-ССД. Последние на момент установления диагноза имели менее высокие значения СДЛА, срДЛА и ЛСС с более низким, в сравнении с группой ИЛГ, УО. Эти данные согласовывались с данными ЭхоКГ, показавшими более низкие значения рСДЛА и менее выраженную дилатацию правых камер сердца у больных ЛАГ-ССД.

24-недельная терапия тадалафилом у наших пациентов с ЛАГ приводила к улучшению симптоматики с достоверным уменьшением частоты основных жалоб, что сопровождалось достоверным приростом дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (+50 м и +31 м в группах ИЛГ и ЛАГ-ССД, соответственно) с достижением I-II ФК (ВОЗ) у 7 из 10 больных ИЛГ и 26,3% больных ЛАГ-ССД. Важно подчеркнуть, что улучшение функционального статуса у большинства (84,5%) больных ЛАГ, получавших лечение иФДЭ5 тадалафилом, была показано уже в первых пилотных работах индийских исследователей [14,15].Далее эти результаты были подтверждены в крупном 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ PHIRST-1 (Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of the Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Tadalafil in the Treatment in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension) [16].Лечение тадалафилом приводило к дозозависимому увеличению дистанции в Т6МХ с достижением заранее установленного уровня статистической значимости (р<0,01) при назначении препарата в дозе 40 мг. В целом, средний скорректированный по плацебо эффект лечения составил 33 м (95% ДИ 15; 50 м).

У наших больных за 24 недели лечения тадалафилом не отмечалось серьезных НЯ, что соответствует данным, полученным в исследовании PHIRST-2 [17].Так, через 52 недели у пациентов сохранялось улучшение в тесте 6-минутной ходьбы при применении тадалафила в дозах 20 мг или 40 мг. При многофакторном анализе были выявлены факторы риска клинического ухудшения- раса, этиология ЛАГ, длительность предшествующей терапии бозентаном (в наше исследование включались только впервые выявленные больные ЛАГ с ФК II-III (ВОЗ)), а также возраст, исходный ФК и дистанция в Т6МХ. С помощью скорректированной модели логистической регрессии в 52-недельном исследовании PHIRST-2 было установлено, что более молодой возраст, мужской пол и более низкая исходная величина дистанции в Т6МХ были связаны с большей вероятностью достижения клинически значимого ответа [17].

В нашем исследовании все пациенты достигли дозы тадалафила 40 мг. Именно в данном дозовом режиме при применении препарата по сравнению с плацебо было показано влияние на время до клинического ухудшения (р=0,041) с достоверным улучшением качества жизни и параметров легочной гемодинамики по данным КПОС [16,18]. При сравнительном анализе эффективности терапии тадалафилом в зависимости от этиологии ЛАГ пациенты с ИЛГ характеризовались более выраженным клиническим ответом на терапию, а по результатам модификации риска в динамике у больных ИЛГ получен наибольший прирост доли низкого риска (71,4%) по сравнению с ЛАГ-ССД (26,3%).

В результате 24-недельного лечения тадалафилом в режиме моно- и стартовой комбинированной терапии совместно с мацитентаном мы получили убедительные положительные результаты в виде улучшения ФК со значимым приростом дистанции в Т6МХ на 32 м в группе комбинированной терапии, параметров гемодинамики (снижение СДЛА и ЛСС, улучшение SvO₂, прирост УО и СИ как в группах моно-, так и комбинированной терапии, что в последней дополнялось и существенным снижением среднего давления в правом предсердии). Лечение тадалафилом в течение 24 недель при применении в виде моно- и комбинированной терапии приводило к снижению величины NT-proBNP. По данным ЭхоКГ сохранение перикардиального выпота не отмечалось ни у одного больного в группе монотерапии тадалафилом.

Полученные в нашем исследовании результаты у больных ЛАГ в пользу эффективности стартовой двойной терапии, включающей тадалафил и мацитентан, согласуются с результатами французского открытого исследования OPTIMА [19]. Когорту больных, как и нашей работе, составили пациенты с впервые выявленной ЛАГ (ИЛГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ при приеме лекарств/ токсинов или на фоне заболеваний соединительной ткани, резидуальная ЛАГ после коррекции врожденных пороков сердца) (n=46). ФК II и III (ВОЗ) определялся у 21,7% и 78,3% больных соответственно, только 6,5% больных исходно имели 4 параметра низкого риска, таких как ФК I–II (ВОЗ), дистанция в Т6МХ>440 м, среднее давление в правом предсердии <8 мм рт. ст., сердечный индекс ≥2,5 л/мин/м². За 16 недель лечения тадалафилом в целевой дозе 40 мг 1 раз в день и мацитентаном 10 мг однократно в день улучшение ФК отмечено в 63% больных, при этом 19,6% и 50% больных достигли ФК I и II (ВОЗ). У 73% больных увеличилось число вышеуказанных параметров низкого риска. Доли больных с тремя и 4-мя показателями низкого риска составили 34,8% и 17,4% соответственно.

Прием тадалафила характеризовался хорошей переносимостью у наших больных ЛАГ. У 4,3% пациентов отмечались преходящие НЯ (умеренная головная боль, гиперемия лица, тошнота легкой выраженности). В период лечения ни у одного больного не отмечалось гипотензивной реакции, что позволило у всех провести титрацию дозы тадалафила до 40 мг однократно утром. Известно, что побочные эффекты при приеме тадалафила, как правило, имеют легкую или умеренную степень тяжести, а частота прекращения лечения обычно низкая. В РКИ PHIRST-1 наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением тадалафилом, были головная боль (32,8% и 67,9%, соответственно), миалгия (19,1% и 44,6%, соответственно) и приливы (18,5% и 32,8%, соответственно) [16].

В целом, при применении ЛАГ-специфической терапии у больных ЛАГ-ССД наблюдается более высокая частота НЯ на фоне лечения по сравнению с другими формами ЛАГ [20,21]. При оценке эффективности ЛАГ-специфической терапии у пациентов с ЛАГ-ССД в сравнении с ИЛГ отмечался, в среднем, меньший прирост дистанции в Т6МХ и чаще возникало клиническое ухудшение ЛАГ [20]. Однако результаты post hoc анализа РКИ AMBITION (A Study of First-Line Ambrisentan and Tadalafil Combination Therapy in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension) по изучению стартовой двойной терапии тадалафилом и вмбризентаном в сравнении с режимами монотерапии указанными препаратами у больных ЛАГ впервые было показано сопоставимое улучшение у группах ЛАГ на фоне заболеваний соединительной ткани и ИЛГ в отношении влияния на время до клинического ухудшения и прирост дистанции в Т6МХ при назначении начальной двойной терапии амбризентаном и тадалафилом [22].

В обновленных рекомендациях Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) 2017 года по лечению ССД для больных с синдромом впервые диагностированной ЛАГ рекомендуется комбинированное лечение первой линии, включающее АРЭ и иФДЭ5. Данная новая рекомендация подтверждается двумя независимыми ретроспективными анализами РКИ AMBITION [22,23].

В двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ TRITON (The Efficacy and Safety of Initial Triple Versus Initial Dual Oral Combination Therapy in Patients With Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension) включались пациенты с впервые установленной ЛАГ (ИЛГ/ наследственная ЛАГ/ ЛАГ на фоне приема лекарств и токсинов/ ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани), которым назначалась стартовая двойная комбинированная терапия мацитентаном и тадалафилом (плюс плацебо) или стартовая тройная комбинированная терапия мацитентаном в дозе 10 мг 1 р/сут, тадалафилом в целевой дозе 40 мг 1 р/сут и селексипагом в дозе до 1600 мкг 2 р/сут. [24]. К 26-й неделе ЛСС снизилось на 52% и 54% на фоне двойной или тройной комбинированной терапии, соответственно, а дистанция в Т6МХ увеличилась на 55 м и 56 м, соответственно. Средние геометрические значения отношения концентраций NT-proBNP к 26-й неделе относительно исходного уровня составили 0,25 и 0,26, соответственно. Таким образом, исследование TRITON не показало преимуществ стартовой пероральной тройной терапии по сравнению со стартовой пероральной двойной комбинированной терапией, включавшей тадалафил и мацитентан, однако подтвердило возможность существенного улучшения показателей гемодинамики и переносимости физической нагрузки при назначении данной стартовой двойной комбинированной терапии тадалафилом и мацитентаном при ЛАГ [24].

В рекомендациях ESC/ERS 2022г. впервые подчеркивается обоснованное применение стартовой комбинированной терапии тадалафила и антагонистов рецепторов эндотелина амбризентана или мацитентана пациентам с ИЛГ/ наследственной ЛАГ/ ЛАГ при приеме лекарств/ токсинов/ ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани низкого и промежуточного риска [1].

Большой интерес представляют результаты многоцентрового двойного слепого адаптивного РКИ III фазы A DUE(Clinical Study to Compare the Efficacy and Safety of Macitentan and Tadalafil Monotherapies With the Corresponding Fixed-dose Combination Therapy in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension), в котором тадалафил 40 мг и мацитентан 10 мг в виде фиксированной комбинации (ФК) назначались взрослым пациентам с ЛАГ ФК II-III (ВОЗ) – ранее нелеченным или получавшим стабильные дозы (≥3 мес.) АРЭ или иФДЭ5 [25]. Лечение ФК мацитентана и тадалафила привело к высокодостоверному улучшению ЛСС через 16 недель по сравнению с режимами монотерапии мацитентаном и тадалафилом (первичная конечная точка). Выявлена тенденция к улучшению дистанции в Т6МХ и хорошая переносимость, соответствующая профилю безопасности каждого из препаратов. При этом НЯ особого интереса (анемия, гипотония, отеки), чаще встречались при применении ФК мацитентан/ тадалафил по сравнению с группами монотерапии.